Teresa Purzner foi uma dessas médicas. Em 2009, quando trabalhava enquanto residente em neurocirurgia na Universidade de Toronto, no Canadá, a jovem passou por várias especialidades, incluindo neurocirurgia pediátrica.

Durante os 3 meses em que esteve envolvida nesta área, a médica teve de lidar com crianças e pais desesperados; frequentemente, era ela quem dava as más notícias, como ter que dizer a alguns pais que os seus filhos tinham sido diagnosticados com um tumor cerebral mortal chamado meduloblastoma e que, apesar da probabilidade de sobrevivência ser grande, o tratamento poderia causar danos cognitivos e neurológicos permanentes.

“É uma conversa devastadora. Basicamente sentimo-nos como se estivéssemos a abrir a porta ao pior pesadelo de um pai”, lembra a médica.

Quando as emoções começaram a tomar conta de Teresa, ela e o seu marido, Jamie Purzner, também estagiário em neurocirurgia, acabaram por se afastar das suas residências.

Frustrados com os desafios de tratar crianças com tumores, o casal decidiu fazer uma pausa na sua carreira médica para atacar a raiz do problema: as células no cérebro que correm livremente durante o desenvolvimento do tumor.

“Tomámos esta decisão depois de muitas conversas com especialistas. Ficou claro nas nossas cabeças que o meduloblastoma era um problema tangível e interessante, tendo em conta que já haviam sido feitos progressos impressionantes na compreensão da ligação entre a biologia do desenvolvimento e o desenvolvimento do meduloblastoma”.

Depois de tomada a decisão, faltava encontrar um local onde o casal se pudesse dedicar à pesquisa. Foram considerados centenas de laboratórios nos Estados Unidos e no Canadá. Mas, em vez de procurarem por laboratórios e investigadores experientes, os médicos concentraram-se na busca por laboratórios que explorassem as bases dos processos biológicos.

“A ciência básica é onde as descobertas fundamentais ocorrem”, explicou Teresa Purzner, “e a ciência básica pode dizer se um potencial tratamento específico provavelmente será, ou não, bem-sucedido. Mas os cientistas desta área são frequentemente subestimados, embora estejam tão bem posicionados quanto os clínicos para descobrir qual é o melhor alvo de uma perspetiva biológica”.

Da clínica para o laboratório

O casal trocou a sua bata de médico por batas de cientistas. Durante os 6 anos seguintes, Teresa e Jamie trabalharam como estudantes de pós-graduação no Departamento de Biologia do Desenvolvimento da Faculdade de Medicina de Stanford, nos Estados Unidos, para entender, no nível mais básico, o que causa os tumores cerebrais.

A dupla identificou um potencial novo tratamento para a doença, e com o apoio da Stanford SPARK, um programa lançado em 2006 para promover descobertas promissoras, Teresa pôde testar as suas teorias em ratos e coordenar o lançamento de um ensaio clínico de fase 1 que iniciou recentemente o recrutamento de pacientes.

O casal publicou as suas descobertas na revista Science Signaling, em setembro de 2018.

“A Teresa e o Jamie usaram uma tela imparcial para identificar um novo componente de uma via de desenvolvimento bem conhecida, identificaram onde a via funciona e mostraram que bloquear essa etapa podia matar células de meduloblastoma implantadas em ratos. É uma conquista notável”, disse Margaret Fuller, a mulher que assessorou os Purzners durante a última parte de seu trabalho de pós-graduação.

Durante este percurso, o casal enfrentou muitos desafios, incluindo as inúmeras dificuldades de acompanhar uma descoberta científica básica, através de estudos pré-clínicos em animais, até testes em seres humanos.

Teresa assumiu o comando do apoio de agências financiadoras, consórcios de pesquisa nacionais e empresas farmacêuticas, muitas vezes cautelosas com os ensaios clínicos que matriculam crianças com doenças terminais.

Pelo meio, os Purzners também aumentaram a sua família: agora já não são apenas 2, e sim 5; durante a pós-graduação, Teresa deu à luz 3 crianças.

“Havia 101 razões válidas para não fazermos o que fizemos e mais 100 razões pelas quais deveríamos ter falhado. Mas beneficiámos de uma incrível rede de colaboradores em Stanford e noutros lugares, que passaram centenas e centenas de horas a ajudarem-nos a superarmos os muitos obstáculos que nos foram aparecendo pelo caminho”, conta Teresa, agradecendo a ajuda.

No laboratório (e em casa) de Matthew Scott

Matthew Scott, agora professor emérito na Universidade de Stanford, era biólogo de desenvolvimento quando, em janeiro de 2012, quando recebeu um email de Jamie Purzner.

“Não é muito comum neurocirurgiões quererem treinar no meu laboratório enquanto alunos de pós-graduação. Eu pensei: ‘’Estas pessoas são médicas, não vão querer fazer este tipo de pesquisas. Foi algo totalmente novo, sem precedentes”, recorda.

Matthew, que é casado com Margaret Fuller, é vastamente reconhecido por, em 1984, ter descoberto em moscas-das-frutas uma pequena sequência de ADN chamada “homeobox”.

Genes “homeobox” servem para coordenar as atividades de conjuntos de outros genes, atuando dentro de células ou grupos de células para controlar o desenvolvimento. Proteínas feitas de genes “homeobox” ligam-se a sequências específicas de ADN em todo o genoma para controlar genes usados durante o desenvolvimento embrionário inicial.

À primeira vista, nada disto parece ser algo que interessaria ao casal, que estava determinado a descobrir um novo tratamento para o cancro. Mas Matthew também era conhecido por identificar e estudar sistemas de sinalização que permitem que grupos de células se comuniquem uns com os outros durante o desenvolvimento – uma área com relevância mais óbvia para o interesse do casal.

O biólogo tinha descoberto que as mutações em algumas dessas vias estavam ligadas ao desenvolvimento de alguns tipos de cancros, incluindo o meduloblastoma.

No início dos anos 90, Matthew começou a trabalhar num importante sistema chamado “sinalização hedgehog” – primeiro em moscas de frutas e depois em mamíferos.

A proteína hedgehog é produzida e secretada por células particulares no embrião da mosca da fruta. Quando se liga a uma proteína recetora na superfície de uma célula, uma cascata de atividade é desencadeada que começa com proteínas na superfície da célula e termina com outras proteínas entrando no núcleo. Lá, elas estimulam o processo pelo qual os genes levam à produção de proteínas que governam como as células se multiplicam e se desenvolvem.

Na ausência de ligação de hedgehog, o recetor PTC mantém o caminho desligado.

Em 1996, a pesquisa de Scott sobre a via revelou que mutações nos recetores PTC são frequentemente encontradas em pessoas com uma condição hereditária associada a cancros da pele e anormalidades esqueléticas chamadas síndrome do nervo basocelular.

Quando o recetor PTC está ausente ou mutado, a via de sinalização hedgehog está constantemente ativa, e as células recebem sinais contínuos para crescer e se dividir. Os portadores de mutações não só desenvolvem cancros de pele de células basais frequentes, como também desenvolvem meduloblastomas.

Matthew Scott também mostrou que, durante o desenvolvimento normal, a via de sinalização de hedgehog desencadeia o crescimento do cerebelo, a parte do cérebro na parte de trás da cabeça perto da medula espinhal. A perda do recetor PTC permite que o sinal de crescimento normal aconteça quando não deveria. Esta explicação para o desenvolvimento de meduloblastomas despertou o interesse dos Purzners.

Mas a escolha de ir para a América trabalhar como estudantes de pós-graduação colocou os Purzners numa situação financeira complicada.

Sem poder requerer subsídios destinados a apoiar os médicos canadianos que realizam pesquisas no Canadá e sem se poderem qualificar para o financiamento destinado aos americanos, e apesar de terem dinheiro suficiente para garantir a sua subsistência, a capacidade financeira estava longe de ser garantida quando os Purzners chegaram a Stanford.

“Se não fosse a ajuda do Matthew e da Margaret não sei como teria sido”, conta Teresa.

O cancro cerebral pediátrico mais comum

Por ano, cerca de 350 pessoas nos Estados Unidos são diagnosticadas com meduloblastoma, que se desenvolve no cerebelo. É o cancro cerebral mais comum em crianças. Após os tratamentos, apenas cerca de 70% dos pacientes consegue viver mais do que 5 anos após o diagnóstico. O prognóstico para aqueles que experimentam uma recaída é terrível.

Frequentemente, os tumores espalham-se por outras partes do cérebro e do sistema nervoso central; infelizmente, as opções de tratamento são limitadas.

Os Purzners concentraram-se nas células precursoras do neurónio granular, que estão associadas à origem do meduloblastoma em humanos. Em ratos, estas células multiplicam-se entre o primeiro e o sétimo dia após o nascimento, em resposta à sinalização da via hedgehog. Entre o sétimo dia e o décimo quarto, a taxa de proliferação diminui e as células começam a transformar-se em neurónios granulares.

Após o 14º dia, qualquer célula precursora do neurónio granular remanescente amadurece em neurónios granulares, que são o tipo comum de neurónios no cérebro.

Contudo, ocasionalmente, as células precursoras do neurónio granular ignoram os sinais normais de desenvolvimento e continuam a multiplicar-se após o 14º dia; isso aumenta a probabilidade de as células acumularem mutações adicionais e tornarem-se cancerígenas.

Um encontro com Joshua Elias, professor assistente de biologia química e de sistemas, deu aos Purzers uma ideia de como começar a sua investigação. O laboratório liderado por Elias concentra-se no estudo de todos os aspetos das proteínas numa célula ou tecido para a aprendizagem de como as células e tecidos se desenvolvem e funcionam.

A capacidade de substituição de uma célula pode ser uma maneira rápida e completa de acordo com as necessidades de cada um. Para os investigadores, a capacidade de mapear as alterações nos padrões e as marcas de fosfato através de um painel de caraterísticas ao longo tempo pode fornecer uma visão interna do funcionamento de uma ficha durante o desenvolvimento ou um progresso da doença.

A partilha de experiências

Teresa Purzner decidiu comparar o padrão de marcas de fosfato, ou fosforilação de proteínas, em proteínas de células precursoras do neurónio granular isoladas do cérebro de ratos recém-nascidos no sétimo dia com as das células precursoras do neurónio granular isoladas no dia 14 e no primeiro dia.

Jamie Purzner, por outro lado, concentrou-se em descobrir mudanças nas quais as proteínas são produzidas em diferentes estágios celulares. Embora a abordagem de Teresa Purzner rendesse resultados imediatamente mais promissores, eles permaneceram intimamente envolvidos nos projetos uns dos outros.

“Foi muito divertido combinar a nossa experiência e pensar sobre os problemas tendo duas perspetivas disponiveis”, conta Teresa.

Os Purzners descobriram que o padrão de fosforilação da proteína de divisão rápida ao sétimo dia de células precursoras do neurónio granular se assemelhava mais a células de meduloblastoma do que o de células precursoras do neurónio granular no dia um ou no dia 14.

A investigação também descobriu que uma proteína de adição de fosfato chamada CK2 será a responsável por muitos dos eventos de marcação de fosfato observados no dia sete, incluindo alguns que são críticos para os últimos passos na via de sinalização hedgehog.

O bloqueio da atividade de CK2 em ratos durante os dias 3 a 7 deixou os animais com significativamente menos neurónios granulares do que os animais de controlo; além disso, um inibidor de CK2 diminuiu ou interrompeu o crescimento de células de meduloblastoma de ratos, até mesmo células cancerígenas resistentes a outros inibidores da via de hedgehog.

“Nós colocámos células de meduloblastoma nos flancos dos animais e observámos uma regressão completa do tumor quando a CK2 foi inibida. Quando transplantámos as células do meduloblastoma no cerebelo de ratos, descobrimos que, embora os animais de controlo tivessem que ser sacrificados dentro de 17 dias devido à progressão da doença, 43% dos ratos tratados com inibidor de CK2 por 30 dias viveram 100 dias – basicamente até ao fim da experiência”, esclarece Teresa.

“Isso foi surpreendentemente eficaz. A quinase atua muito tarde na via de sinalização hedgehog, então é difícil para as células cancerígenas se transformarem em torno dela. É realmente um triunfo da aplicação da ciência básica. Os Purzners não começaram a procurar por uma proteína envolvida na via do hedgehog. Mas assim que o fizeram, Teresa Purzner embarcou no estudo desta descoberta, desde uma investigação científica básica até testes pré-clínicos que agora lançaram um ensaio clínico”, enalteceu Matthew Scott.

Os próximos passos

“Eu tinha um inibidor de pequenas moléculas de CK2 que funcionava em animais, mas não fazia ideia de como podia levar esse inibidor até aos pacientes. Era algo completamente fora do meu alcance”, recorda Teresa.

E foi aí que entrou o Stanford SPARK, um programa que junta investigadores académicos com voluntários das indústrias farmacêutica, de biotecnologia e financeira para otimizar o desenvolvimento de medicamentos, tornando-os mais facilmente acessíveis e baratos.

A SPARK foi fundada em 2006 por Daria Mochly-Rosen, professora de química e biologia de sistemas na Universidade de Stanford, que codirige o programa com Kevin Grimes, professor de química e biologia de sistemas.

“A organização pôs-me em contato com especialistas em todas as partes do processo de desenvolvimento de medicamentos para me ajudar a entender, passo a passo, o que seria necessário para minha descoberta ser transferida para os pacientes. Passou de uma tarefa aparentemente impossível para algo difícil, mas alcançável”, conta Teresa.

Etapas importantes incluíram convencer uma empresa de Taiwan, na China, chamada Senhwa Biosciences Inc., que estava a produzir o único inibidor de CK2 testado em humanos, intitulado CX-4945, a fornecer o seu medicamento para um ensaio clínico pediátrico.

Teresa também foi capaz de garantir o envolvimento do Consórcio Pediátrico de Tumores Cerebrais, formado pelo Instituto Nacional do Cancro.

A FDA aprovou o estudo clínico de fase 1-2 do CX-4945 em crianças com meduloblastoma; o ensaio teve início a 1 de março.

Um triunfo absoluto

“Isto é tudo muito emocionante. O nosso trabalho exigiu centenas de horas e dezenas de pessoas para realizar porque, em muitos aspetos, não foi um ensaio fácil de idealizar e de concretizar. Pelo menos duas ou três vezes eu pensei que todo o nosso trabalho seria em vão, que aquelas crianças nunca iriam ter acesso ao tratamento que eu e o Jamie tínhamos andado a desenvolver”.

“Este foi um triunfo absoluto da tradução de uma série de descobertas científicas básicas num ensaio clínico”, afirmou Matthew Scott.

Os Purzners retornaram ao Canadá para concluir as suas residências em neurocirurgia.

Resta saber se o CX-4945 será seguro e eficaz em crianças com meduloblastoma dependente da via de sinalização hedgehog.

Como se sabe, o sucesso das terapias em animais nem sempre conseguem ser replicadas em humanos.

“Ter os meus próprios filhos deu-se uma perspetiva muito mais séria sobre o que estas famílias estão a passar. Eu não conseguia entender por completo o quão doloroso era ter um filho com um sério problema médico. Toda esta jornada tem sido extremamente emocional, e eu nem sou nada destas coisas. Mas é um alívio enorme ver o nosso trabalho ser recompensado”, diz, satisfeita, Teresa.

Fonte: PIPOP

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