Ao contrário do que durante muito tempo se pensou, os genes não têm o controlo exclusivo da nossa identidade. Hoje, acredita-se que outros factores, designadamente ambientais, podem alterar a nossa expressão genética. Mas como?

Podem o desporto e uma alimentação equilibrada, ou até as técnicas anti-stress (yoga, meditação) praticados pelos pais vir a traduzir-se num bem-estar que é herdado pelos filhos? E se assim for, até que geração?

Estas e outras perguntas, que ainda permanecem por esclarecer cabalmente, constituem um dos maiores desafios da Epigenética humana para os próximos tempos. Um mundo novo e curioso à sua espera neste artigo.

Durante vários anos, as investigações científicas debruçaram-se essencialmente sobre o ADN (código genético). Os cientistas já conhecem há alguns anos os processos epigenéticos «mas nem sempre os valorizaram», explica Lars Jansen, investigador do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC). Só de há 15 anos para cá é que as investigações em mecanismos de Epigenética a nível molecular foram iniciadas, estando actualmente mais em voga.

No fundo, para além dos genes que são constituídos por sequências de ADN, «outra informação epigenética é propagada durante a divisão celular. Isto permite manter a identidade de determinada célula», explica Lars Jansen. Embora todas as células do organismo humano possuam os mesmos genes, as suas identidades são diferentes. «Uma célula do intestino e uma célula da pele são diferentes não por terem genes diferentes, mas devido ao facto de os genes que estão ligados e desligados não serem os mesmos», salienta João Ferreira, investigador do Instituto de Medicina Molecular, em Lisboa.

Estas duas células são comparáveis a duas gambiarras de luz idênticas, «ambas com lâmpadas vermelhas e verdes, só que na célula do intestino estariam acesas apenas as lâmpadas vermelhas e na da pele apenas as verdes (e apagadas as vermelhas)». Nesta analogia, as luzes são os genes, e estarem acesos significa estarem activos, isto é, «estarem a ser lidos pelas células, a transmitir as suas mensagens e a exercer as suas funções», adianta João Ferreira.

A dinâmica das cores

Na analogia das luzes, enunciada pelo investigador João Ferreira, a cor verde ou vermelha serve apenas para indicar que nos referimos a genes diferentes.

«Assim, as células do intestino e da pele têm funções e identidades diferentes porque os seus genes activos são distintos, embora a sua colecção total de genes (o seu genoma) seja a mesma. Ora, quando as células se dividem, durante a fase de divisão, os seus genes desligam-se», afirma o especialista. 

O investigador do Instituto de Medicina Molecular explica ainda que « quando surgem as duas células-filhas, estas voltam a acender os mesmos genes que a célula-mãe tinha acesos, mantendo assim a mesma identidade celular». A questão coloca-se, como sabem as células exactamente que genes devem voltar a acender? João Ferreira esclarece a importância deste processo pois um erro pode levar a erros de identidade. «Imagine as células intestinais esquecerem-se de que são células intestinais e acenderem os genes que só as células da pele costumam acender? Como se mantém a memória da sua identidade anterior?».

A capacidade de manter uma memória da identidade é particularmente importante quando as células se dividem muito, como acontece durante o desenvolvimento embrionário e nos tumores. «Nestes últimos, é frequente as células esquecerem-se da sua identidade e, por isso, frequentemente, têm poucas semelhanças com as células normais de que tiveram origem. Hoje, sabe-se que a memória celular pode não estar escrita apenas na sequência do ADN, mas também em pequenos grupos químicos e proteínas que se associam ao ADN. Por não estar escrita directamente na sequência do ADN denomina-se de Epigenética», acrescenta João Ferreira. Aos pequenos grupos químicos e proteínas (histonas modificadas) responsáveis pela memória epigenética dá-se o nome de «marcas epigenéticas».

Herança epigenética

Durante o desenvolvimento humano, um único zigoto (estrutura que precede o embrião) pode originar mais de 200 diferentes tipos de células no organismo adulto que, apesar de serem geneticamente idênticas, mantêm uma identidade própria (por exemplo, células nervosas, musculares, etc.).

João Ferreira afirma que «o desenvolvimento embrionário constitui um bom exemplo de como as células podem mudar de identidade, isto é, perder a memória do que foram e adquirir novas identidades».

«Estas mudanças de identidade devem-se a programas genéticos bem definidos, mas também a programas regulados epigeneticamente. A memória epigenética não envolve alterações na sequência do ADN, o que a torna mais plástica e reversível que a memória genética, facilitando as transições entre identidades», diz-nos o investigador do IMM. Inclusive, há células que, em dada altura do desenvolvimento, podem ter que decidir entre uma certa identidade ou outra completamente diferente. Estas decisões são em grande parte determinadas epigeneticamente, pela colocação de «marcas epigenéticas» silenciadoras ou activadoras sobre determinados genes que regulam a identidade celular.

«A herança epigenética constitui assim a base para muitos aspectos da biologia do desenvolvimento. As marcas epigenéticas estão seguramente envolvidas neste processo mas, na maioria das vezes, ainda não é entendida a lógica de como é que algo além do ADN pode ser fielmente mantido durante múltiplas gerações celulares, mas também removido quando necessário», defende João Ferreira.

Mutações genéticas

Existem também inúmeras investigações que indicam que algumas doenças são causadas por erros genéticos. «Basta um erro genético para que determinada criança adquira determinada doença. Se existe uma mutação genética na família, o risco familiar aumenta», salienta o cientista.

Por exemplo, algumas crianças com fibrose quística ou doenças monogenéticas (muitas delas, doenças raras) podem resultar de mutações genéticas.

No entanto, não é frequente que as mulheres grávidas realizem testes durante a gestação para saber se o filho possui uma determinada mutação que provoque tais doenças. «Por norma, esses testes só se realizam quando existe um historial clínico familiar que coloque em risco o saudável nascimento e crescimento do bebé», salienta o investigador do IGC.

Genes supressores de tumores

O investigador Lars Jansen, premiado em 2009 com o Prémio Crioestaminal, tem-se dedicado ao estudo da hereditariedade dos mecanismos epigenéticos. Pretende compreender de que forma é que os factores não genéticos (ou epigenéticos) estão na base de vários processos biológicos.

«Há que perceber como é que as células herdam a memória de outras células quando se dividem. A identidade de cada célula é herdada ao longo de divisões celulares, o que significa que algo é transmitido para além dos genes», diz-nos o cientista.

Os factores epigenéticos controlam se as moléculas de ADN estão desligadas nalgumas células e ligadas noutras. Isto vem confirmar a teoria de que «os genes não controlam tudo». Lars Jansen defende que «antigamente, as pessoas consideravam que tudo o que se transmitia de pais para filhos tinha apenas e só uma origem genética. Hoje, sabe-se que a componente genética é influente mas que podem existir factores que têm o seu papel na transmissão de doenças ou características de pais para filhos, como foi demonstrado em estudos recentes com animais de laboratório». Por exemplo, sabe-se que fumar provoca cancro do pulmão.

Mas «se uma pessoa fuma e tem uma combinação de genes que aumenta o risco de desenvolver a doença, o risco é maior do que nas pessoas que não têm essa forte componente genética associada», diz-nos o cientista. «Ainda estão algumas investigações em curso para determinar se, para além dos genes também existem alguns factores hereditários epigenéticos que podem influenciar o risco de doenças nos filhos». A equipa que Lars Jansen coordena já constatou que «alguns casos de cancro não têm alterações genéticas mas contêm alterações epigenéticas. Isto significa que as células precisam de estabilizar a determinado momento. Caso contrário, desenvolver-se-ão até se tornarem num tumor».

João Ferreira acrescenta que «as nossas células possuem genes cuja função é contrariar a emergência de tumores, ou seja, evitar a perda da identidade celular normal e a subsequente aquisição da identidade maligna. Estes genes intitulam-se genes supressores de tumores (ST). Quando estes genes sofrem mutações genéticas (alterações na sequência do seu ADN), deixam de exercer a sua função protectora favorecendo-se o aparecimento do cancro». O investigador do IMM salienta um aspecto interessante estudado por Lars Jansen.

«Na sua opinião, constatou-se que, em certos cancros, muitos genes ST deixaram de funcionar mas não têm mutações genéticas, ou seja, a sua sequência de ADN está intacta!». O desafio reside aqui em aproveitar a reversibilidade destas marcas e removê-las destes genes ST. «É como lembrar os genes ST de que devem voltar a estar activos e evitar assim o crescimento das células tumorais», adianta João Ferreira.

O futuro?

«Algumas doenças como, por exemplo, o cancro da mama têm uma componente genética muito forte. Outras formas de cancro, como as leucemias, podem não ter uma causa genética muito bem definida mas existem factores epigenéticos que influenciam o aparecimento das mesmas, no que respeita aos estilos de vida saudáveis», salienta Lars Jansen.

Os mecanismos epigenéticos podem vir a ser muito importantes ao nível da saúde individual mas ainda é muito difícil realizar estudos em seres humanos.

«Nos animais de laboratório, existem formas de transmitir uma doença ou mesmo a cor da pele de uns para outros e não foi o ADN que controlou essa transmissão. Ao nível das investigações em ratos de laboratório, já temos conclusões mas no que respeita à perspectiva clínica em humanos, ainda é cedo», conclui o cientista. As conclusões do projecto liderado por Lars Jansen poderão ajudar a compreender mecanismos que estarão associados a uma série de doenças (como o cancro). «Os primeiros conhecimentos científicos sobre os mecanismos da herança epigenética irão provavelmente requerer mais alguns anos», adianta.

A investigação na área da epigenética, sobre como as células se lembram e memorizam, e também como se esquecem quando isso lhes é mais conveniente, trará seguramente muitas surpresas e benefícios a breve trecho. «Por exemplo, seria muito importante fazer as células cancerosas esquecerem-se de que são malignas e torná-las inocentes para o organismo», conclui João Ferreira.

A influência do ambiente nas alterações genéticas

É claro que hoje em dia o ambiente pode provocar alterações genéticas na própria sequência do ADN, mas também alterações epigenéticas em que a sequência do ADN se mantém intacta.

Algumas destas alterações epigenéticas podem ser induzidas por hábitos salutares de vida (boa nutrição, prática de desporto) e ser benéficas para o organismo. Por outro lado, sabe-se também que é possível transmitir informação epigenética à descendência de um indivíduo (através dos gâmetas masculino e feminino).

Resta esclarecer se podem transmitir informação epigenética adquirida pelos hábitos salutares dos progenitores. Podem o desporto e uma alimentação equilibrada, ou até as técnicas anti-stress (yoga, meditação) praticados pelos pais vir a traduzir-se num bem-estar que é herdado pelos filhos? E se assim for, até que geração? Estas e outras perguntas relacionadas ainda permanecem por esclarecer cabalmente, e constituem os maiores desafios da ciência da Epigenética humana para os próximos tempos.

O que é a ciência epigenética?

«A Epigenética estuda os mecanismos que estão associados às diferenças na expressão dos genes, diferenças essas que não são consequência directa de variações na sequência do ADN. Os genes expressam-se em proteínas de acordo com um código decifrado nos anos 60, mas essa expressão é modelada (essencialmente por um silenciamento selectivo) por factores que não são possíveis de prever pela leitura do código», indica Purificação Tavares, directora clínica do Centro de Genética Clínica (CGC).

Como é que os genes herdados nos influenciam?

«Cada casal passa os seus genes à descendência, remisturados de forma diferente em cada descendente. Estes genes transmitidos são inteiramente responsáveis por certas características herdadas, como a cor dos olhos, e são parcialmente responsáveis por outras, como a obesidade», adianta a directora do CGC.

Como se dá a constituição genética?

«Os genes transmitidos pelos pais são modulados em cada célula ao longo da nossa vida. Dessa modulação resulta a arquitectura proteica de que somos constituídos. O processo é dinâmico», salienta Joaquim Sá, geneticista do CGC.

Como são os genes com que nascemos?

«Em cada célula, só está activa uma pequena quantidade de genes com que nascemos. Os outros estão adormecidos até serem necessários», adianta Joaquim Sá.

Quando é que se deve fazer testes genéticos para definir o risco de doenças?

«Para as doenças comuns, os testes genéticos preditivos identificam modestas variações de risco, as quais poderão ter algumas indicações para alteração de comportamento do indivíduo, mas não têm significado clínico pois não implicam uma alteração da conduta médica. As excepções a esta regra são as famílias com um histórico de doença que sugere hereditariedade. Estes indivíduos devem consultar um médico geneticista», defende Purificação Tavares.

Texto: Cláudia Pinto com Joaquim Sá (geneticista do Centro de Genética Clínica), Lars Jansen (investigador principal do Instituto Gulbenkian de Ciência), João Ferreira (professor da Faculdade de Medicina de Lisboa e investigador do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa) e Purificação Tavares (directora clínica do Centro de Genética Clínica)

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