Considerando que a descoberta de um fármaco é um processo extremamente complexo, moroso e dispendioso, este trabalho, que resulta de uma colaboração entre a Faculdade de Ciências e Tecnologia (FCTUC) e a Faculdade de Farmácia (FFUC) da UC, teve como objetivo encurtar as etapas iniciais de desenvolvimento de fármacos, recorrendo à Inteligência Artificial (IA), através de métodos computacionais que consigam gerar compostos farmacologicamente interessantes de uma forma mais rápida e automatizada.

Para desenvolver o novo modelo, a equipa do Departamento de Engenharia Informática da FCTUC recorreu a técnicas de Machine Learning, designadamente Deep Learning – um método que utiliza redes neuronais artificiais. Estas estruturas permitem criar modelos inteligentes "através da mimetização da capacidade de aprendizagem dos modelos biológicos. Deste modo são capazes de identificar padrões embebidos em conjuntos de dados e, a partir daí, é possível obter modelos que geram novas estruturas moleculares e que preveem propriedades biológicas de interesse", explica Tiago Oliveira Pereira, primeiro autor do estudo, que faz parte do seu doutoramento, orientado pelos professores Maryam Abbasi e Joel P.  Arrais.

Os investigadores utilizaram também o designado Reinforcement Learning (aprendizagem por reforço), que permite otimizar o modelo generativo durante a exploração do espaço químico existente. "À medida que o modelo gera novas moléculas, ele recebe uma recompensa, que será maior ou menor, dependendo do estado de otimização das propriedades dos compostos. Assim, ao longo deste processo de otimização, o gerador de compostos vai aprender a identificar as regiões do espaço químico que lhe permitam obter maior recompensa e melhores compostos", refere o investigador da FCTUC.

O modelo desenvolvido é inovador porque, explicam os autores, "é um modelo que combina informação química, através dos compostos, e biológica, por via de informação da expressão génica, de modo a encontrar moléculas promissoras na inibição do recetor e que não causem efeitos indesejados ao sistema biológico".

Com a colaboração do laboratório do professor Jorge Salvador da FFUC, foi possível aplicar o modelo num caso de estudo para a geração de compostos capazes de inibir a proteína USP7 (Ubiquitin specific protease 7). Esta proteína, sublinha Tiago Oliveira Pereira, assume um papel fundamental "na progressão de vários tipos de cancro e, atualmente, é vista como um recetor importante para o desenvolvimento de fármacos".

Os resultados obtidos nas experiências realizadas são altamente promissores, tendo o modelo demonstrado elevada capacidade para gerar moléculas potenciais inibidoras da USP7. "Mais de 90% das moléculas continham propriedades físicas, químicas e biológicas essenciais para que ocorra a interação com o recetor. Para além disto, verificámos que alguns compostos gerados pelo modelo apresentam semelhanças com fármacos anticancro ao nível dos seus grupos ativos, o que valida a abordagem implementada", relata Tiago Oliveira Pereira.

Apesar de ter sido validado com dados de cancro da mama, o novo modelo computacional pode ser aplicado a "diversos contextos em que se possam obter dados de expressão génica associados à progressão da doença", explica o investigador, adiantando ainda que os próximos passos da investigação vão incidir na melhoria da arquitetura implementada e na "definição de um conjunto de métodos de validação para filtrar as moléculas obtidas e, dependendo dos resultados, avançar para a síntese dos melhores compostos".

Este estudo foi cofinanciado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), pelo Programa de Investimento e Despesas de Desenvolvimento da Administração Central (PIDDAC) e por fundos europeus, através do projeto D4-Deep Drug Discovery and Deployment. O artigo científico está disponível: https://doi.org/10.1093/bib/bbac270.