A Doença de Fabry é uma doença rara, hereditária ligada ao cromossoma X, causada por mutação no gene GLA que codifica a enzima lisossomal alfa-galactosidase A (α-Gal A) e está localizado no braço longo do cromossoma X (Xq22.1).

Desta mutação decorre a redução ou ausência de atividade da enzima α-Gal A, condicionando disfunção lisossomal e acumulação de glicoenfingolípidos (sobretudo globotriaosilceramida (Gb3)) em todas as células do corpo humano.

Esta acumulação de GB3 é mais expressiva a nível das células cardíacas (cardiomiócitos), células renais, células do endotélio e músculo liso vascular, e células nervosas (neurónios do sistema nervoso autónomo; e gânglios das raízes dorsais), explicando o predomínio de disfunção clínica a nível cardíaco, renal, cerebrovascular e do sistema nervoso periférico.

A DF é uma doença rara, com uma prevalência reportada entre os 1:3000 a 1:8000 nados vivos, dependendo da metodologia, podendo ser mais alta em áreas geográficas onde se tenha documentado um efeito fundador secular afetando várias linhagens familiares inter-geracionais, como é o caso da região de Guimarães em Portugal.

Esta acumulação de GB3 é lentamente progressiva, ao longo de várias décadas, determinando que os primeiros sintomas de Doença de Fabry surjam na infância ou adolescência no caso da forma clássica e mais agressiva da doença, ou na idade adulta no caso das formas de início mais tardio. Esta ampla variabilidade de início e gravidade é essencialmente explicada por existirem mais de 1000 mutações do gene GLA, sendo que cada uma destas mutações está associada a  diferentes perfis clínicos (fenótipos) com manifestações clínicas variáveis.

Sendo uma doença ligada ao cromossoma X, e dado que os homens têm um cariótipo XY e as mulheres um cariótipo XX, a doença é mais grave e precoce nos homens, pois estes só têm um cromossoma X que está sempre afetado nesta doença, ao passo que as mulheres possuem um cromossoma X afetado mas possuem também um cromossoma X normal. Desta forma, os doentes do sexo feminino podem ser assintomáticos ou ter sintomas muito ligeiros durante toda a vida, sendo apenas identificáveis por rastreio familiar após identificação de um um caso na família.

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas mais comuns são cardiomiopatia hipertrófica, perturbações do ritmo cardíaco, insuficiência renal progressiva, acidente vascular cerebral, lesões da substância branca cerebral e surdez.

Existem outras manifestações clínicas que, apesar de serem menos frequentes, são suficientemente características para serem consideradas como sinais de alerta e de suspeita de DF, nomeadamente angioqueratomas (lesão cutânea por proliferação e dilatação dos capilares da pele, associados a hiperqueratose e acantose); córnea verticillata (aparência de linhas em espiral de cor amarelo-acastanhada na córnea visíveis apenas com lâmpada de fenda em exame ocular); acroparestesias e dor neuropática (formigueiro e dor das extremidades); e intolerância às variações de temperatura (sobretudo o calor, por incapacidade de sudorese (hipo/anidrose)).

Diagnóstico

Os doentes com DF são frequentemente identificados na sequência de um estudo diagnóstico exaustivo, sobretudo quando os sintomas do doente não podem ser explicados pelas doenças mais prevalentes ou por fatores de risco comuns do doente renal, cardíaco ou neurológico, ou quando apresentam os já referidos sinais de alerta. Contudo, uma percentagem dos doentes é apenas identificada após a identificação de um caso na família e subsequente rastreio familiar.  O diagnóstico nos homens é efetuado por deteção de atividade reduzida da enzima α-Gal A no sangue, por colheita por picada no dedo (teste da gota seca) ou colheita venosa (doseamento no plasma ou leucócitos). Nas mulheres, os níveis atividade enzimática da α-Gal A podem ser normais, por isso o diagnóstico implica sempre estudo genético com deteção de mutação no gene GLA. O diagnóstico histológico por biópsia cutânea, renal ou cardíaca, com identificação dos depósitos de GB3, dado o ser carater invasivo, é sobretudo útil quando persistem dúvidas sobre a patogenicidade de uma nova mutação. Dado ser uma doença hereditária ligada ao X, o rastreio familiar em cascata de todos os familiares tem-se evidenciado uma metodologia diagnóstica altamente eficaz, com identificação de novos doentes de várias gerações em torno de um mesmo caso indexante. Dado ser uma doença tratável, deve ser sempre excluída nos doentes que fazem parte dos grupos de alto risco, nomeadamente cardiomiopatia hipertrófica ou insuficiência renal ou acidente vascular cerebral de causa não explicada.

Os doentes são frequentemente orientados por equipas multidisciplinares, envolvendo as especialidades de Neurologia, Cardiologia, Nefrologia, Oftalmologia, Otorrinolaringologia, Dermatologia, Psiquiatria, Psicologia, Genética, Pediatria, entre outras.

Tratamento

O tratamento da DF consiste na administração intravenosa quinzenal de terapêutica de substituição enzimática ou na administração oral em dias alternados de um fármaco que atua como “chaperone”estabilizando e incrementando o funcionamento da enzima α-Gal A remanescente (apenas possível em alguns subtipos de mutação de DF).  O tratamento é iniciado quando existe evidência de atingimento de um órgão, ou desde fases muito precoces no caso dos doentes do sexo masculino com formas clássicas de DF.

Dado que estas terapêuticas, apesar de não serem curativas, são eficazes na estabilização e em alguns casos na reversão parcial das manifestações clínicas, é fundamental a identificação precoce de todos os doentes e a sua orientação multidisciplinar.

Um artigo do médico Miguel Gago, Neurologista no Serviço de Neurologia e Centro de Referência de Doenças Lisossomais de Sobrecarga do Hospital da Senhora da Oliveira em Guimarães. Docente tutor da Escola de Medicina da Universidade do Minho.

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