Kate Noelle Holmes, criada numa família católica, é a mais nova de cinco filhos. Estudou numa escola só para mulheres, era aluna de 'muito bons' e muito ativa em várias atividades extracurriculares, nomeadamente na representação.

Desde cedo que sonhava e sabia que queria ser atriz, no entanto, na sua adolescência, viajou até Nova Iorque para participar num concurso de modelos.

A grande oportunidade chegou aos 17 anos quando rumou a Los Angeles com a sua mãe para fazer audições. Acabou por participar no filme de Ang Lee: 'The Ice Storm' (1997).

Holmes alcançou a fama pela sua atuação como Joey Potter no drama adolescente Dawson's Creek, que estreou em 1998 na televisão. A atriz e o resto do elenco da série, incluindo James Van Der Beek, Joshua Jackson e Michelle Williams, rapidamente se tornaram populares.

Seguiram-se filmes como 'Disturbing Behavior' em 1998, 'Teaching Mrs. Tingle' em 1999, 'Wonder Boys' e 'The Gift', ambos lançados em 2000, 'Pieces of April' em 2003, 'Batman Begins' em 2005, 'The Giver' em 2014, 'Logan Lucky' em 2017, entre outros.

Ganhou o MTV Movie Awards na categoria de Melhor Revelação Feminina com o filme 'Disturbing Behavior' em 1998 e foi nomeada nos MTV Movie Awards: Melhor Beijo com o filme 'Teaching Mrs. Tingle' em 1999.

Em 2009 criou a sua própria linha de roupa numa parceria com Jeanne Yang e, em 2013, estreou-se como o rosto da Bobbi Brown Cosmetics.

A atriz tem uma filha de 12 anos (18 de abril de 2006), Suri Cruise, do seu casamento com o ator Tom Cruise. Mantém, desde 2013, um relacionamento com o ator Jamie Fox.